「肝霖特寫(xiě) | 089」兒童乙肝患者為何及如何進(jìn)行抗病毒治療？

編者按：在中國(guó)，兒童乙型肝炎病毒感染仍然是一項(xiàng)重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，盡管已在預(yù)防母嬰傳播上取得重大成功，但由于中國(guó)人口基數(shù)大，實(shí)際兒童慢乙肝患者人數(shù)仍眾多。且多項(xiàng)研究證實(shí)兒童慢乙肝患者實(shí)際仍存在顯著肝臟病理學(xué)變化，低齡兒童病情也可進(jìn)展為嚴(yán)重的肝纖維化甚至是肝硬化。因此對(duì)低齡兒童慢乙肝進(jìn)行積極的抗病毒治療可延緩病情，獲得臨床治愈后可幫助更多的患者獲得持久應(yīng)答，可將遠(yuǎn)期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)最小化。兒童慢乙肝患者如何進(jìn)行抗病毒治療也是很多臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，今天肝霖君將探討兒童慢乙肝患者為何及如何進(jìn)行抗病毒治療。

01 兒童慢乙肝患者增量減少但存量仍大

雖然許多國(guó)家都實(shí)施了預(yù)防性乙肝疫苗普遍接種計(jì)劃，但HBV慢性攜帶者總數(shù)仍在增加[1]。根據(jù)《2018中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》發(fā)布的最新乙型肝炎發(fā)病情況數(shù)據(jù)分析，2013年乙肝新發(fā)人數(shù)大幅減少后，直到2016年都相對(duì)穩(wěn)定，2017年又開(kāi)始出現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，突破100萬(wàn)，從最近國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)疾病預(yù)防控制局發(fā)布的數(shù)據(jù)來(lái)看，2018年乙肝發(fā)病總數(shù)高達(dá)122萬(wàn)，這表明乙肝防控仍然任重而道遠(yuǎn)。

2014年，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）對(duì)全國(guó)1-29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1-4歲、5-14歲和15-29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%，與1992年比較，分別下降了96.7%、91.2%和55.1%[2]。然而實(shí)際上雖然我國(guó)低齡兒童乙肝流行水平接近國(guó)際低流行區(qū)水平，但由于我國(guó)人口基數(shù)大，據(jù)估算，我國(guó)仍有近200萬(wàn)兒童為HBsAg陽(yáng)性者，需接受專業(yè)的診療。

母嬰傳播是乙型肝炎的主要傳播途徑，可以造成30-50%的新感染。我國(guó)2015年制定了第一版《乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南》[3]，對(duì)孕產(chǎn)婦多個(gè)環(huán)節(jié)提出標(biāo)準(zhǔn)化管理，但母嬰垂直傳播率仍在10%左右[4]。

02 兒童慢乙肝患者仍存在嚴(yán)重肝臟病理學(xué)進(jìn)展

HBV感染后的病情進(jìn)展受初始HBV感染年齡影響較大，90%的圍生期HBV感染患兒進(jìn)展至慢性乙肝，25%-50%的1-5歲HBV感染患兒進(jìn)展至慢性乙肝，5歲以后感染者進(jìn)展至慢性乙肝的風(fēng)險(xiǎn)大大減低，為5%-10%[5]。

雖然兒童時(shí)期慢性HBV感染疾病進(jìn)展為良性過(guò)程，但仍有3%-5%的患兒在成年前進(jìn)展至肝硬化，0.01%-0.03%的患兒進(jìn)展至肝癌，考慮到整個(gè)生命周期，肝癌發(fā)病率可上升至9%-24%，肝硬化發(fā)病率可上升至2%-3%/年[6]。

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2115例慢乙肝患兒中14.6%的患者有嚴(yán)重的肝纖維化或肝硬化[7]。該中心的另一項(xiàng)研究納入49例1-7歲的學(xué)齡前兒童慢乙肝患者，其中98%的患者為活動(dòng)期肝炎，中重度肝纖維化患者（或肝硬化）占63.3%[8]。該院近期發(fā)表的一項(xiàng)研究納入280例慢乙肝患兒，其中學(xué)齡前兒童（≤6歲）157例、學(xué)齡兒童（6-12歲）74例、青少年（12-18歲）49例，均進(jìn)行肝活檢，結(jié)果顯示中重度肝纖維化占33.5%，中重度肝臟炎癥占64.6%[9]。

廣州市第八人民醫(yī)院的回顧性研究納入124例有肝活檢結(jié)果的慢乙肝患兒，其中有顯著肝臟炎癥的占63.7%，顯著纖維化的占65.3%，兒童慢乙肝患者中肝臟組織學(xué)異常發(fā)生率高[10]。

03 基于PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者臨床治愈率高，且年齡越小越高

在兒童慢乙肝治療上，我國(guó)碩果累累，積累了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推進(jìn)了更多的慢乙肝特殊人群臨床治愈的可能性和可及性。

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，兒童慢乙肝患者接受聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療，其外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化增強(qiáng)，HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答增強(qiáng)，細(xì)胞表面標(biāo)志物TRAIL等表達(dá)水平升高，表明PEGIFNα促進(jìn)了免疫應(yīng)答的激活，可有效抑制HBV的復(fù)制，并最終誘導(dǎo)HBsAg清除甚至血清學(xué)轉(zhuǎn)換[11]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)基于PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者可獲得比成人更高的臨床治愈率，且年齡越小的兒童患者療效更佳。

2019年云南省第二人民醫(yī)院發(fā)表的研究納入118例接受了PEGIFNα治療的HBeAg陽(yáng)性兒童慢乙肝初治患者(年齡范圍2-16歲)。隨訪結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBV抑制率分別為72.1%、53.8%、52.9%和90.4%，HBsAg維持應(yīng)答率高達(dá)95%左右[12]。

2019年廣州市第八人民醫(yī)院發(fā)表的研究納入41例兒童慢乙肝患者（年齡范圍3-17歲），包括21例為PEGIFNα治療組和20例未治療組。PEGIFNα治療組的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg清除率及HBsAg清除率顯著高于未治療組（62%vs.10%；66.7%vs.15%和52%vs.5%）[13]。

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心發(fā)表的多項(xiàng)研究證實(shí)基于（PEG）IFNα治療兒童慢乙肝患者HBsAg清除率可達(dá)20%-80%，且年齡越小，HBsAg清除率越高，<6歲可達(dá)40%-80%[8,14-16]。該院一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)不同年齡分組中，1-3歲慢乙肝患兒接受基于IFNα治療的HBsAg清除率顯著高于5-7歲患兒（54.8%vs.23.8%，P<0.001）（左圖）[15]。該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)研究也證實(shí)此結(jié)論，納入的352例接受IFNα治療的兒童慢乙肝患者在隨訪144周結(jié)束時(shí)，1-6歲組HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于7-18歲組（44.5%vs.10.3%，P<0.05）（右圖）[16]。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院今年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)PEGIFNα治療兒童和青少年慢乙肝患者安全且有效，且PEGIFNα-2b和PEGIFNα-2a的療效相當(dāng)。年齡較小兒童（≤6歲）的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于年齡較大兒童（>6歲）（60%vs.37%，P=0.20；65%vs.42%，P<0.05）[17]。

北京大學(xué)第一醫(yī)院回顧性分析了95例基于IFNα治療的1-6歲的兒童慢乙肝患者的臨床數(shù)據(jù)，治療48周、96周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為50.5%和70.5%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為34.7%和50.5%。多因素分析也同樣證實(shí)了年齡較小是兒童慢乙肝患者基于IFNα治療獲得HBsAg清除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[18]。

昆明市第三人民醫(yī)院的早期研究數(shù)據(jù)也與現(xiàn)有結(jié)果相符。PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者72周和隨訪24周時(shí)的HBsAg清除率分別為44%和63.2%，且隨訪結(jié)束時(shí)小齡組（2-6歲）的HBsAg清除率高于大齡組（≥7歲）（80%vs.66.7%）[19]。

對(duì)于免疫耐受期人群的治療仍然存在爭(zhēng)議，大多認(rèn)為不需要進(jìn)行抗病毒治療定期隨訪即可。但也有不少研究發(fā)現(xiàn)免疫耐受期人群采用PEGIFNα抗病毒治療后能獲得較好應(yīng)答，特別是對(duì)于兒童患者，肝霖君曾對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)綜述（相關(guān)鏈接）。

肝霖君有話說(shuō)

我國(guó)對(duì)兒童慢乙肝抗病毒治療的經(jīng)驗(yàn)非常豐富，有了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證實(shí)基于PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者臨床治愈率可達(dá)30%-80%，且年齡越小臨床治愈率越高。臨床治愈后持久應(yīng)答率可高達(dá)95%，兒童患者在年幼時(shí)若通過(guò)抗病毒治療獲得臨床治愈則可改變其慢乙肝自然史的進(jìn)展，獲得更好的遠(yuǎn)期預(yù)后。聚乙二醇干擾素α是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）以及我國(guó)推薦用于治療兒童慢乙肝的抗病毒藥物之一，耐受性及安全性良好。因此通過(guò)基于PEGIFNα的治療方案應(yīng)當(dāng)是兒童慢乙肝人群的優(yōu)先選擇，盡早治療臨床治愈機(jī)會(huì)更高，并可進(jìn)一步阻止疾病進(jìn)展。

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