慢乙肝患者啟動抗病毒治療的東亞專家意見：擴大適應證

編者按：鑒于現有指南推薦意見存在不一致，來自東亞（中國大陸、中國香港特別行政區、中國臺灣、日本和韓國）的10位肝病專家舉行了臺灣肝病醫療策進會（ACT-LD），旨在討論現有慢乙肝患者啟動治療管理中存在的問題，并就慢乙肝啟動治療提出了東亞專家意見。

會議整理了測定ALT水平、HBVDNA載量、非侵入性評估指標和HCC風險評分模型等領域的最新研究，隨后進行小組討論，并就慢乙肝抗病毒治療啟動時機提出指導意見。最近此次會議關于慢乙肝患者啟動抗病毒治療的專家意見（以下簡稱為《意見》）發表在AlimentaryPharmacology&Therapeutics，其與以往指南最大的差異在于其對ALT正常上限的定義，該《意見》對何時啟動抗病毒治療給出了對應的推薦建議。

ALT正常的慢乙肝人群仍存在顯著肝臟疾病進展風險，擴大適應證可幫助更多的患者改善預后

1.ALT水平與性別相關

ALT水平對于是否需要啟動抗病毒治療至關重要，一項意大利的回顧性研究納入了6835名抗HCV陰性獻血者，結果顯示ALT水平與機體BMI，脂代謝或者糖代謝相關。

所以此次專家意見對于ALT正常上限和何時啟動抗病毒治療有了不同的看法。

一項3927例健康受試者的相關研究發現，ALT的水平與性別有關，排除年齡、飲酒量等因素后發現，男性ALT<30U/L時，女性ALT<19U/L時肝病相關風險最低，而不是傳統認為的ALT<40U/L；另外一項納入94533名男性和47522名女性人群的長期隨訪研究發現，ALT>20U/L與更高的肝臟相關死亡風險顯著相關。

2.更準確的ALT水平定義可更好地預測肝臟疾病進展情況

在慢乙肝疾病背景下，ALT水平還可更準確地判斷慢乙肝患者肝臟疾病進展情況，甚至可對肝臟遠期結局進行評估。一項早期的香港研究顯示，ALT水平與慢乙肝患者發生HBV相關肝硬化、HCC有關。另一項研究納入了3233名未接受治療的慢乙肝患者，并監測了這些患者的ALT水平、HBVDNA水平以及發生HBV相關肝硬化、HCC的情況，其中男性和女性患者的正常ALT水平設定為53U/L和31U/L。結果顯示，只有ALT水平<0.5×ULN（相當于男性ALT<27U/L，女性ALT<16U/L）的患者，才與發生HBV相關并發癥的風險最低有關。

因此，以往采用的ALT正常值上限并不是最精準的，以往肝霖君曾系統分析，ALT正常（即ALT正常上限定義為40IU/mL或40U/L或男性30IU/L，女性25IU/L）的慢乙肝患者仍存在顯著地肝臟病理學變化（相關鏈接）。綜合納入的相關研究，此次《意見》將ALT正常上限分性別進行定義，男性為30U/L，女性為19U/L。

除此之外，在ALT正常的患者中，患者的HBVDNA水平、年齡、家族史、肝臟組織學進展情況都在啟動抗病毒治療上起著重要作用。

國際上三大指南對免疫耐受期（HBVDNA高滴度）的治療指征持保留意見，該《意見》推薦意見未對HBVDNA滴度很高的這部分患者進行細分，免疫耐受期患者ALT水平正常，但是實際上仍有部分患者需要進行抗病毒治療，以實現長期獲益。

因此該《意見》對于慢乙肝患者是否啟動抗病毒治療給出了以下幾個推薦建議：

1.HBVDNA≥2000IU/mL，ALT≥1×ULN，推薦抗病毒治療。

2.HBVDNA≥2000IU/mL但ALT<1×ULN，若出現明顯的纖維化（≥F2）和/或明顯的壞死炎癥（≥A2）則治療。

3.肝硬化患者且存在可檢測到的HBVDNA水平，無論ALT水平如何，均建議進行抗病毒治療。

4.HBVDNA≥2000IU/mL但ALT<1×ULN，存在肝硬化或HCC家族史、肝外表現或年齡>40歲的患者考慮抗病毒治療。

5.ALT的理想正常值上限為男性30U/L，女性19U/L（應排除其他原因導致的ALT水平升高）。

慢乙肝患者抗病毒治療推薦意見

非侵入檢測評估肝臟纖維化的專家推薦意見

在大多數情況下，可以基于實驗室檢查結果和纖維化的非侵入性檢查來做出治療決定，而在診斷不確定、非侵入性檢查結果不可靠或出于研究考慮的情況下，可以考慮進行肝活檢。

該《意見》對于非侵入檢測評估提出推薦建議（其中通過瞬時彈性成像肝硬度≥8kPa，APRI≥1.5，FIB-4≥3.25評估為顯著肝臟纖維化程度）。

推薦意見：

1.ALT>5xULN，活動性充血性心力衰竭、膽道阻塞或患有其他影響檢查準確性的疾病的患者，不應考慮進行瞬時彈性成像。

2.ALT持續正常，每隔3年或更長時間進行非侵入性肝纖維化檢測。

3.對于臨床懷疑有其他肝臟疾病，或非侵入性纖維化檢查結果不準確或不確定的患者，可考慮進行肝活檢。

HCC風險預測模型的專家推薦意見

當前的實踐指南均未建議使用HCC風險評分來決策是否對CHB患者開始抗病毒治療。且當前肝癌風險預測模型對于判斷高滴度HBVDNA與HCC發生風險的關系仍存在局限性，因此需要一種新的HCC風險預測模型來指導目前尚無治療指征的慢乙肝患者充分擴大治療指征。

推薦意見：

1.需要一種新的HCC風險預測模型，該模型基于對廣泛的HBVDNA水平與HCC風險之間的關聯的準確評估，以指導目前尚無治療指征的慢乙肝患者充分擴大治療指征。

2.對于有至少兩種肝癌危險因素的慢乙肝患者，建議開始抗病毒治療或每三個月間隔密切監測。

肝霖君有話說

如果按三大國際指南（亞太，歐洲，美國）的標準，將會有一部分慢乙肝患者未能及時進行有效的抗病毒治療。這提示應適當放寬治療指征、擴大接受治療人群以便更多患者改善長期結局。因此中國指南在2019年重新更新，擴大了適應證，納入了部分ALT正常人群應該進行抗病毒治療的指征等，以幫助更多的人群獲得預后的改善。2019年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》對于肝硬化和非肝硬化成人患者的推薦意見和此次更新的東亞專家意見相似，且在HBVDNA的治療指征上更為拓寬。這也進一步證實了中國慢乙肝診療對于世界的影響也是在不斷擴大。

參考文獻：

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