【期刊導讀】IFNα依賴或獨立的方式，并可協同抑制cccDNA轉錄。

編者按：PEG IFNα是慢乙肝患者獲得臨床治愈的最佳選擇，了解肝炎病毒感染中IFNα抗病毒功能的潛在機制，可為開發提高IFNα療效的新的抗病毒藥物提供分子靶點。以往有研究證明，IFNα可通過改變與cccDNA微染色體相關的組蛋白的翻譯后修飾來誘導對cccDNA轉錄的長期抑制。

最近發表在JOURNAL OF VIROLOGY上，來自Baruch S. Blumberg研究所的副所長郭巨濤教授團隊的最新研究證實了IFNα可誘導募集到cccDNA微染色體上的三種細胞蛋白來改變組蛋白翻譯后修飾，并可協同抑制cccDNA轉錄。

越來越多的證據表明，炎癥細胞因子對急性HBV感染期間感染病毒的肝細胞的清除有至關重要的作用，其中干擾素在抑制HBV復制方面有重要影響。有研究顯示干擾素通過減少pgRNA的包裝、促進核衣殼的降解、抑制病毒體分泌和非細胞溶解的方式減少cccDNA的量，但是細胞因子消除cccDNA或抑制其cccDNA轉錄的分子機制仍然難以捉摸。cccDNA作為被感染的肝細胞核中的游離型微染色體存在，是轉錄為mRNA的模板。以往研究證實用干擾素α處理人或鴨的原代肝細胞可長期抑制HBV%20cccDNA的轉錄，這與減少cccDNA相關的組蛋白翻譯后修飾有關。

該研究構建了雞肝癌（LMH）衍生的穩定細胞系（dstet5），該細胞系帶有整合的DHBV%20DNA（鴨的HBV%20DNA）轉基因，以四環素（tet）調控的方式轉錄前基因組RNA（pgRNA），結果證明了在該細胞系中合成的cccDNA具有轉錄活性，并可以被IFNα長期抑制，IFNα以劑量依賴的方式有效降低了從cccDNA微染色體轉錄的DHBV%20RNA的水平。

最終驗證了三個ISG（干擾素刺激基因）的異位表達（STAT1、SMCHD1和PML）不會改變cccDNA的水平，但其表達可抑制cccDNA轉錄。（STAT1: 信號轉導和轉錄激活因子1；SMCHD1: 染色體鉸鏈區結構維持結構域1；PML: 早幼粒細胞白血病蛋白）。

免疫熒光染色結果顯示STAT1，SMCHD1和PML蛋白位于細胞核中，并以IFNα依賴或獨立的方式募集至cccDNA微染色體，并發現了IFNα誘導的cccDNA相關組蛋白的翻譯后修飾。因此STAT1，SMCHD1和PML蛋白可能部分介導了IFNα對cccDNA的轉錄抑制作用。

參考文獻：

[1] Cheng J, Zhao Q, Zhou Y, et al. IFN-alpha Induces Multiple Cellular Proteins that Coordinately Suppress Hepadnaviral cccDNA Transcription[J]. J Virol, 2020.