Antios Therapeutics在研乙肝新藥：ATI

ATI-2173是AntiosTherapeutics公司研發的一種新型的肝靶向分子，是克拉夫定的改進型——克拉夫定5'-單磷酸酯，旨在通過對克拉夫定的藥代動力學特征進行改善，降低全身暴露水平，從而提供臨床應用于慢乙肝的治療并消除骨骼肌病等不良反應。

跟其他核苷酸類似物不一樣，活性的克拉夫定5'-三磷酸酯是一種非競爭性，HBV聚合酶非鏈終止抑制劑，可在土撥鼠HBV模型和人類中（停止治療6個月后）延長降低的病毒血癥持續時間。

先前臨床研究已經發現，在一小部分慢乙肝患者中經長期的克拉夫定治療后被發現表現出可逆性骨骼肌病（如骨痛、骨軟化、骨折等），隨后被中止。克拉夫定在亞太地區某些國家是已經獲批用于慢乙肝治療的，至于國內為何沒被批準略曉薛沒去了解過，歡迎知道克拉夫定更多故事的朋友更大家分享。

ATI-2173的設計是通過用5‘-氨基磷酸酯修飾克拉夫定從而將5’-單磷酸酯輸送到肝臟的。通過繞過克拉夫定的磷酸化這第一步步驟，在肝臟中的5'-單磷酸酯直接轉化為活性的5'-三磷酸酯。

ATI-2173是一種選擇性HBV抑制劑，在原代人肝細胞中的抗HBVEC50為1.31nM，而對肝細胞，骨骼肌，肝，腎，骨髓和心肌細胞的毒性極小或無毒性。

與恩替卡韋，拉米夫定和阿德福韋耐藥相關的病毒聚合酶突變可降低ATI-2173活性，但衣殼抑制劑類藥物的耐藥突變并未能使ATI-2173活性降低。

研究證明單劑量口服ATI-2173肝提取率達82％，進食與否對此無影響，與等摩爾口服劑量的克拉夫定相比，ATI-2173給藥后的外周血克拉夫定暴露大大降低。

盡管血漿克拉夫定的暴露減少，但是與克拉夫定相比，ATI-2173給藥后肝臟中的5'-三磷酸濃度是相等的。

通過選擇性地將5'-單磷酸酯傳遞至肝臟，同時保留5'-三磷酸酯的獨特抗HBV活性，ATI-2173可以提供改善的藥代動力學特征從而提供臨床應用，克拉夫定全身暴露的減少還有可能消除骨骼肌病。

AntiosTherapeutics已于今年2月份啟動該在研乙肝新藥ATI-2173的首個人體PhaseI期臨床試驗。PhaseIa期研究是一項針對健康志愿者的隨機，雙盲，安慰劑對照單次遞增劑量（“SAD”）研究，旨在評估該化合物的安全性，耐受性和藥代動力學特征。

公司計劃在完成PhaseIa期研究的SAD和MAD隊列后，開始進行HBV感染受試者的PhaseIb期多遞增劑量（“MAD”）臨床研究。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！