乙肝抗病毒藥物演變：淺談TDF和ETV的抗病毒治療藥物！

2018年11月，富馬酸丙酚替諾福韋獲批，至今已經(jīng)過(guò)去近2年。以往乙肝抗病毒藥物主要是兩大方向，核苷酸類(lèi)似物（NAs）和干擾素（IFN）。NAs包括以往的拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等，耐藥性一直是醫(yī)學(xué)界不斷研究的問(wèn)題，直到富馬酸丙酚替諾福韋的問(wèn)世。

當(dāng)前，全球乙肝廣泛使用的抗病毒藥物主要是恩替卡韋（ETV）和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），它們的強(qiáng)效抗病毒和耐藥性都明顯優(yōu)于拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定。所以，歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)也將ETV和TDF制定入指南的抗病毒首選藥物。TDF于2013年進(jìn)入我國(guó)，但是，TAF相比TDF具有低劑量的安全性?xún)?yōu)勢(shì)，以及同等藥效作用。

簡(jiǎn)單的講，TAF是一種靶向性比較高的核苷類(lèi)藥物，主要靶向肝臟，TAF會(huì)大量聚集在肝臟周?chē)纬芍恍枰猅DF十分一劑量，就能夠?qū)崿F(xiàn)等同于TDF的藥效（可從官方數(shù)據(jù)查到）。當(dāng)前，對(duì)于一些年齡稍大的慢性乙肝患者，對(duì)藥物安全性要求也更為嚴(yán)格，比如六十歲以上的CHB，就需要更小的骨骼和腎臟藥物毒性，否則這些抗病毒藥物就無(wú)法長(zhǎng)期服用。

新藥進(jìn)入以后，往往伴隨著“高價(jià)藥”、“貴族藥”的標(biāo)簽。今年2020年TAF已納入最新醫(yī)保目錄，無(wú)疑是為慢性乙肝患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在國(guó)內(nèi)，我們一般把富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）稱(chēng)為替諾福韋一代，富馬酸丙酚替諾福韋稱(chēng)為替諾福韋二代，新一輪的國(guó)家藥品價(jià)格談判，慢性乙肝的TAF也納入談判降價(jià)品種，并且成為藥價(jià)降幅比較大的一個(gè)（央視新聞已報(bào)道）。

乙肝是一條可及肝癌的路徑，每年全球因感染乙肝這個(gè)過(guò)程，大約進(jìn)展為肝癌的比例大約就有45%。乙肝的致病過(guò)程是一個(gè)病毒持續(xù)復(fù)制，免疫應(yīng)答缺陷以及隨著免疫功能逐漸成熟，開(kāi)始識(shí)別并且清除受到病毒感染的肝細(xì)胞過(guò)程，不難看出，這個(gè)過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，大量醫(yī)療文獻(xiàn)說(shuō)明，即便是沒(méi)有受到感染的肝細(xì)胞，也可能因?yàn)檫M(jìn)入免疫清除期，而受到免疫細(xì)胞的錯(cuò)誤識(shí)別殺滅。

乙肝藥物研發(fā)進(jìn)展還是值得我們高興的，其一是，第一種核苷類(lèi)藥物拉米夫定進(jìn)入中國(guó)乙肝藥品市場(chǎng)，拉米夫定可以強(qiáng)效抑制乙肝病毒，將慢性乙肝進(jìn)展延遲，延緩進(jìn)展到肝功能失代償或肝癌；其二是，替諾福韋口服藥，可以阻斷母嬰傳播，逆轉(zhuǎn)纖維化或肝硬化，降低乙肝病毒載量等，這些都是目前乙肝藥物對(duì)肝癌的進(jìn)步。

在大量預(yù)防肝細(xì)胞癌（HCC）文獻(xiàn)中，我們也可以看到關(guān)于核苷類(lèi)藥物（NAs）在延緩并阻止乙肝繼續(xù)進(jìn)展的重要作用。其中包括長(zhǎng)期口服的恩替卡韋和替諾福韋，發(fā)展為HCC風(fēng)險(xiǎn)都顯著下降。當(dāng)然，更多研究顯示，肝癌進(jìn)展情況是多因素決定的，包括年齡、性別、醫(yī)療水平、經(jīng)濟(jì)狀況、高血壓、糖尿病、飲酒、轉(zhuǎn)氨酶水平、肝硬化腹水等。

總體來(lái)講，規(guī)范使用TDF或ETV的抗病毒治療藥物，肝癌發(fā)生率要比不使用抗病毒藥物風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。所以，請(qǐng)慢乙肝尋求正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行規(guī)范抗病毒藥物使用，國(guó)內(nèi)外大量醫(yī)學(xué)藥物學(xué)研究證明，長(zhǎng)期口服使用NAs，可以將HBV-DNA降至基線下，進(jìn)一步減少了與肝癌發(fā)生率密切相關(guān)的誘發(fā)因子，規(guī)范抗病毒藥物使用對(duì)減少HCC發(fā)生具有重要意義。