乙肝在研新藥DCR

目前，乙肝一線治療藥物存在諸多不足，但及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎活動(dòng)表現(xiàn)，可以于早期通過核苷酸類似物（NAs）或干擾素（IFN）進(jìn)行抗病毒治療。除NAs與IFN之外，全球依然在研的乙肝新靶點(diǎn)藥物當(dāng)中，基于RNAi療法的DCR-HBVS，值得醫(yī)藥學(xué)界關(guān)注后續(xù)進(jìn)展。

小番健康從公開信息查到，該乙肝在研新藥已經(jīng)于去年2019年1月，進(jìn)行健康志愿者用藥的Phase 1 期試驗(yàn)。DCR-HBVS是RNAi治療疾病的公司自主研發(fā)的，2019年第四季度公布Phase 1 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。值得一提的是，DCR-HBVS在小鼠模型中，循環(huán)降低乙肝表面抗原水平超99%，可誘導(dǎo)血清以及肝內(nèi)的表面抗原實(shí)現(xiàn)清除。

上一章，小番健康介紹關(guān)于RNA干擾類藥物的全球創(chuàng)新藥研發(fā)，基于靶向乙肝病毒基因組信使RNA，去年1月份第一位受試者已經(jīng)開始進(jìn)行該藥物治療。去年10月左右，Dicerna公司與Roche公司簽了一份協(xié)議，基于該在研新藥的開發(fā)技術(shù)，即GalXC RNAi 技術(shù)平臺(tái)療法，完成合作開發(fā)專注于DCR-HBVS治療藥物研發(fā)。

DCR-HBVS-101臨床研究，采用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的一項(xiàng)試驗(yàn)，主要用于評(píng)估DCR-HBVS在健康人和非肝硬化CHB治療的安全性與耐受性。符合以上要求后，還需評(píng)估該在研新藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征，終點(diǎn)評(píng)估該藥對(duì)CHB的血漿HBV-DNA、血液乙肝表面抗原水平的初步治療效果。從曾經(jīng)動(dòng)物模型試驗(yàn)來看，DCR-HBVS符合安全性，同時(shí)具有較強(qiáng)的表面抗原抑制作用。

基于臨床前良好的安全性評(píng)估，DCR-HBVS去年初正是開展人體Phase 1 期試驗(yàn)并評(píng)估安全性。從原理上，DCR-HBVS不屬于以往的抗病毒治療藥物，而是使用RNA干擾來沉默并消除S抗原，可沉默全基因病毒組，該在研新藥亮點(diǎn)是，有效降低乙肝表面抗原水平，可降至相當(dāng)?shù)退健?/p>

DCR-HBVS屬于基因治療中的典型范本，為Dicerna公司與Roche公司（羅氏）共同開發(fā)的新乙肝療法。當(dāng)然，這種新療法尚處于臨床試驗(yàn)階段，還未真正上市。乙肝表面抗原，是較為特征抗病毒治療的難點(diǎn)之一，該抗原的水平下降或?qū)崿F(xiàn)清除，能夠直接喚醒乙肝患者（CHB）自身的免疫反應(yīng)，進(jìn)而輔助CHB實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

小番健康簡(jiǎn)單介紹一下，DCR-HBVS-101試驗(yàn)。試驗(yàn)分為3組，參與試驗(yàn)者是30人，A組接受單次遞增的該藥劑量或安慰劑，隨訪時(shí)間4周。B組參與者8人，均為未接受任何核苷類似物治療的CHB，隨訪時(shí)間為最少12周，B組為單劑量組；C組為多次激增劑量組，給予已經(jīng)接受過核苷類似物藥物治療的CHBDCR-HBVS，參與者為18人，隨訪時(shí)間為16周以上。

小番健康結(jié)語：以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)論來自2019年美國肝病協(xié)會(huì)年會(huì)(AASLD)，有讀者問RNA干擾類藥物是不是干擾素？答案：并不是。RNA干擾技術(shù)是2006年兩位諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的美國人發(fā)明，從原理上和干擾素（IFN）出發(fā)點(diǎn)是截然不同的。RNA干擾是靶向乙肝病毒的前基因組RNA和信使RNA水平。

包括此前介紹的，AB-729、STSG-0002注射液、RO7062931、JNJ-3989等都是采用這種靶點(diǎn)。全球醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)人員，基于過去核苷類藥物或干擾素，總體上對(duì)實(shí)現(xiàn)功能性治愈明顯不足。雖然，當(dāng)前的恩替卡韋、替諾福韋酯均為一線治療首選，但仍然需要長期用藥，所以核苷類藥物偏向于耐藥發(fā)生率越低越好的研發(fā)思路。