首款國產RNAi療法在研乙肝新藥STSG

據舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司9月19日發布的公告“舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司關于STSG-0002注射液獲得新藥臨床試驗通知書的公告”顯示，舒泰神公司在研乙肝新藥STSG-0002注射液已經獲得國家藥品監督管理局批準開展臨床試驗的《臨床試驗通知書》。

公告截圖

根據舒泰神公布的公告內容可知，STSG-0002注射液是一款采用RNAi療法的在研新藥，采用的是重組腺相關病毒（rAAV）作為遞送載體。而據筆者所知，這恐怕也是目前國家藥品監督管理局批準的首款采用RNAi技術開發的在慢乙肝受試者中進行臨床試驗的國產在研乙肝新藥。

STSG-0002注射液作用機制

STSG-0002注射液為攜帶靶向HBV基因組P區和X區的shRNA序列表達框的肝噬性復制缺陷重組腺相關病毒。它以重組腺相關病毒（rAAV）作為遞送載體，將目的基因序列導入細胞轉錄生成shRNA，shRNA在細胞質中剪切為單鏈siRNA，隨后通過RNAi機制，特異性地沉默HBV復制相關的pgRNA和HBV蛋白表達相關的sRNA，阻斷HBV病毒復制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。

STSG-0002具有明顯嗜肝性，單次靜脈給藥可在肝細胞內長期表達siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促進HBsAg血清轉化，從而實現HBV功能性治愈。

其作用機制示意圖如下

（圖片來源：Lancet Gastroenterol Hepatol ）

在HBV轉基因小鼠模型進行的臨床前研究中，STSG-0002注射液表現出卓越的有效性和長效性，特別是在降低HBV相關抗原方面較已有的NAs類藥物恩替卡韋表現出明顯優勢。

該研究采用每日給藥一次恩替卡韋作為對照組，而STSG-0002注射液在整個研究中只給藥一次，實驗觀察檢測周期總共長達9個月。

研究發現：

1）STSG-0002注射液在給藥后的第一個檢測時間點（給藥后7天）即表現出對血清中HBV DNA滴度的明顯抑制效果，該抑制效果在整個實驗觀察期中保持穩定，直到最后一個檢測時間點（給藥后252天）未見HBV DNA滴度反彈。

2）值得關注的是，在針對HBsAg和HBeAg的檢測中STSG-0002較恩替卡韋表現出明顯的優勢。恩替卡韋給藥組未表現出與空白對照組在血清中HBsAg和HBeAg相關檢測指標的明顯差異，不能降低乙型肝炎表面抗原，而STSG-0002注射液給藥組在給藥后第一個檢測時間點（給藥后7天）即出現血清中HBsAg和HBeAg的顯著下降，該指標在給藥后14天左右達到最低值且在后續檢測中維持相對穩定（中、高劑量組可降低HBsAg至基線水平且穩定維持在這一水平直至實驗結束），直至最后一個檢測時間點（給藥后252天）未見血清中HBsAg和HBeAg顯著反彈。針對給藥9個月后動物解剖后的肝臟相關檢測發現，STSG-0002對肝臟細胞中HBsAg和HBeAg同樣表現出與血清中相關指標類似的的顯著抑制效果。

小核酸基因藥物STSG-0002注射液無明顯全身毒性、生殖毒性、局部刺激性、免疫毒性、過敏性和溶血性風險，主要毒性靶器官為肝臟，表現為可逆性的輕微至輕度肝細胞壞死、膽管增生、炎細胞浸潤。（信息來源：舒泰神官網）

目前全球有多款采用RNAi技術開發的在研乙肝新藥，其中有幾款已在慢乙肝受試者中進行著臨床試驗，包括 Roche 公司的 RG6004 ，處于 Phase I/II 期臨床；Arrowhead & Janssen 聯合研發的 ARO-HBV(JNJ-3989)，處于 Phase I/II 期臨床；Arbutus 的 AB-729，處在 Phase I 期臨床；Alnylam & Vir Biotech 聯合研發的 Vir-2218（ ALN-HBV02），處在 Phase II 期臨床；Dicerna & Roche 聯合研發的 DCR-HBVS，處在 Phase I 期臨床。

而據國家藥品監督管理局藥品評審中心的信息顯示，Arrowhead & Janssen 聯合研發的 ARO-HBV(JNJ-3989)已經獲得批準在國內開展慢乙肝的臨床試驗。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！