丙酚替諾福韋：新版歐洲/美國慢乙肝指南推薦的一線治療藥物

在新藥取得成功之前，應用口服核苷（酸）類似物（NA）治療慢性乙型肝炎（簡稱慢乙肝）需要長期用藥。當前推薦的一線 NA 都能有效長期抑制病毒，在這個前提下，人們越來越關注長期用藥的安全問題，希望能給患者更好的疾病管理。從研究進展的數據中，我們可以獲得哪些啟示呢？

年齡和合并癥增加成為慢乙肝管理必須重視的問題

一個擺在大家面前的客觀事實是，慢乙肝患者在慢慢變老。如韓國漢陽大學醫學院學者 Dae woo Jun 等在會上報告（摘要號 2150）[1]，根據對韓國健康保險審查和評估機構數據庫中符合標準的 253,002 名成人慢乙肝病例的數據分析，2007 年慢乙肝患者的平均年齡為 47 歲，2016 年增加為 52 歲，65 歲以上人群所占比例從 10.4% 增加為 15.7%。

伴隨年齡增加的是，CHB 患者的合并癥也在增加。2016 年，韓國慢乙肝患者中 37% 合并高脂血癥、29% 合并高血壓、21% 合并骨關節炎、20% 合并糖尿病、9% 合并骨質疏松/骨折、4.8% 合并腦血管疾病、2.3% 合并慢性腎病，以上數據均較 2007 年有顯著增加（圖 1；結果參考自 AASLD2018 年會現場展出壁報）。患者年齡老化和合并癥增加均可能影響慢乙肝的管理，臨床應加以重視。

腎臟安全是 NA 選擇的重要考量因素

腎臟是機體重要的排泄器官，腎臟安全是選擇 NA 的重要考量因素，特別是對于已經有腎功能損害或是有腎損害危險因素的患者。這是因為乙肝常用藥物如恩替卡韋（ETV）和替諾福韋二吡呋酯（TDF）等都主要或全部以原型從腎臟排泄，可通過不同機制導致腎臟損傷 [2]。另一方面，衰老可導致腎功能下降，高血壓、糖尿病等疾病會對腎臟造成損害，患者的這些基線特征，也可能影響藥物潛在腎臟毒性的發生或嚴重程度。

? TDF

一些研究報道，在 TDF 用藥期間有少量病例出現慢性腎小管損傷、eGFR 下降和骨礦物質密度下降。另外，有 TDF 治療期間腎功能損害加重，甚至發生范可尼綜合征的病例報道 [3]。盡管上述不良事件的發生率很低，EASL 指南仍然建議，對于 TDF 治療的所有病例，基線時均應對腎功能進行評估。

? ETV

TDF 和 ETV 長期治療期間少量患者可出現腎功能下降。AASLD 指南 [4] 指出，現有證據并不說明 TDF 或 ETV 治療的乙肝患者在腎功能不全、低磷血癥或骨礦物密度方面有顯著差異。

AASLD2018 上，來自韓國漢陽大學醫學院 Jae Yoon Jeong 等報告的一項多中心、回顧性隊列真實世界研究 [5]（摘要號 2090）也顯示，ETV 和 TDF 治療 2 年后的患者腎臟功能無區別。該研究共納入了 1349 例初治慢乙肝患者，分別使用 ETV（531 例）或 TDF（818 例）治療。治療 2 年后，ETV 治療組和 TDF 治療組的肌酐變化水平差異無統計學意義（-0.1 vs. 0.09 mg/dL，P = 0.07），eGFR 水平變化差異也無統計學意義（P = 0.24 和 0.14，使用不同計算方法）。多因素分析顯示，與 eGFR 水平下降＞25% 有關的獨立預測因素有基線白蛋白水平、ALT 水平、年齡和應用非甾體抗炎藥。

? 富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）

TAF 是乙肝一線治療用藥隊伍中的新成員。它最大的優勢或許可稱為「靶向肝臟」。TAF 的體外血漿半衰期達 90 min，顯著長于 TDF 的 0.4 min，在血漿中更穩定。1b 期研究發現，≤ 25 mg 的 TAF 能達到與 300 mg 的 TDF 相似的病毒抑制，但 TFV 的暴露減少 90% 以上 [6]。對機制的進一步研究 [7] 顯示，TAF 能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內的藥代動力學研究表明，肝臟能高效攝取 TAF，攝取率約 65%[8]。TAF 在肝臟中的高效攝取與肝細胞表達的陰離子轉運多肽（OATP1B1 和 OATP1B3）有關，活化主要由羧酸酯酶 1 介導 [7]。所以，TAF 能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，從而腎臟和骨骼毒性下降 [4]。

TAF 對比 TDF 治療慢乙肝的 III 期臨床試驗早期 48 周 [9,10] 和 96 周 [11,12] 的結果均顯示，TAF 治療期間的腎臟安全數據和骨骼代謝數據都比 TDF 更好，并且 TDF 治療的患者換用 TAF 后，可觀察到如蛋白尿、白蛋白尿、近端腎小管功能和 BMD 等腎臟和骨骼的安全性指標改善 [13]。

AASLD2018 上公布了研究的 144 周數據（摘要號 381）[14]。TDF 治療 3 年，肌酐清除率下降的中位數為 6.0 mL/min，顯著高于 TAF 治療（1.2 mL/min）；TAF 治療組的 eGFRCG 僅有輕微下降（圖 2）。同樣，治療 3 年時，TDF 組脊柱和髖關節的 BMD 下降更加明顯（圖 3）。這提示 TAF 與 TDF 相比，持續表現出腎臟和骨骼安全性的改善。

來自新西蘭的 Edward Gane 教授團隊報告（摘要號 1225）[15]，合并 CKD2 級或以上腎病的 51 例肝移植術后患者按 1∶1 隨機分組，接受換用 TAF 或繼續 TDF 治療 48 周。所有患者均取得病毒學應答。TAF 組的嚴重不良事件發生率低于 TDF 組（12% vs. 28%），無患者停藥（TDF 組有 1 例患者因不良事件停藥）。48 周治療期間，TAF 組患者的 eGFRCKD-EPI 增加高于 TDF 組（3.9 vs 0.2 mL/min/1.73 m2），圖 4。TAF 治療組的脊柱和髖關節骨密度增加，而 TDF 組下降（圖 5）。

而且在基線有嚴重腎功能不全風險因素的患者中，TDF 治療和 TAF 治療的 eGFR 變化差異和 BMD 變化差異更加顯著。這說明在這個人群中，換用 TAF 治療較繼續使用 TDF 治療可獲得腎臟和骨骼安全數據的改善。TAF 在這一高危人群中安全、耐受性好，有效。

對腎功能不全人群應用 NA 的推薦意見

對于 NA 治療時腎功能的監測和患者腎功能安全的管理，歐美指南做出了相應推薦，臨床醫生也可參照藥品說明書執行。主要包括：

? 關于患者監測和評估

所有患者治療前均應評估腎臟風險。

有腎病風險的患者不管使用何種 NA 治療，或使用 TDF 治療的所有患者，都應定期接受腎功能監測，包括至少一次 eGFR 檢測和血磷水平檢測。

? 關于藥物選擇和換藥

AASLD 指南 [4] 建議，就潛在的長期腎臟和骨骼并發癥風險而言，在 ETV 或 TDF 間沒有偏好。丙酚替諾福韋（TAF）與 TDF 相比，與更低的骨骼和腎臟異常率有關。

根據 EASL 指南 [3]，60 歲以上，或有骨骼疾病（長期使用激素或其他有損骨密度的藥物，有脆性骨折史，骨質疏松），或有腎功能異常（eGFR＜60 min/mL/1.73m2，白蛋白尿＞30 mg 或中等量蛋白尿，低磷，血透），提示應選擇 TAF 或 ETV，而不是 TDF。既往有核苷類藥物（即拉米夫定、替比夫定）暴露的患者應優先考慮 TAF。

AASLD 指南 [4] 中指出，如果懷疑 TDF 相關腎功能不全和/或骨病，應停用 TDF，根據任何已知的耐藥情況換用 TAF 或 ETV。EASL 指南 [3] 中也有類似表述：有發生腎功能損害或骨病風險或有腎臟或骨骼基礎疾病的患者，應根據之前拉米夫定暴露情況，考慮換用 TAF 或 ETV。如果已經應用 TDF 治療，從更安全長期治療的角度講，可以考慮換用 TAF。

? 關于劑量調整

ETV 和 TDF 在腎功能不全（eGFR＜50 mL /min）的患者中，需要調整劑量。在 eGFR＜30 以及血透人群中，ETV 的應用數據很少。TAF 在年齡＞65 歲、肝功能損傷、腎功能損傷人群中（包括 eGFR ≥ 15 mL/min 或 eGFR＜15 mL/min 的血透患者），均無需調整劑量 [16]。

總 結

NA 應用于慢乙肝的治療已經超過二十年，慢乙肝的管理實踐也在一點點優化和一步步拔高中，向著「更好」的方向前行。在 NA 長期治療過程中，我們不應滿足「整體安全性很好」的現狀，而是應該努力優化診療方案，給予患者更好的保護。腎臟和骨骼安全是慢乙肝患者長期治療中的潛在隱患，臨床醫生需加強對這一問題的認識，更全面地思考和評估患者，給予他們更安全有效的管理方案。

參考文獻

1. Jun DW, Oh HW, Ahn HJ, et al. Increasing Age and Comorbidities in a Population-Based Study of Chronic Hepatitis B (CHB) Patients from 2007 to 2016 in Korea. AASLD 2018. Poster 2150

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13. Vo TL, Nishiguchi S, Kim HJ, et al. One year after switching from tenofovir disoproxil fumarate (TDF) to tenofovir alafenamide (TAF): safety results from 2 phase 3 studies in HBeAg-positive and HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B (CHB). APASL 2018. O-HBV-13.

14. Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD 2018 Poster 381.

15. Gane EJ, George B, Ray-Chaudhuri D, et al. Safety and Efficacy at 1 Year in Post Liver Transplant Patients with Chronic Kidney Disease Receiving Tenofovir Alafenamide for HBV Prophylaxis. AASLD2018. Poster 1225