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ETV治療后肝硬度測量值早期下降可預(yù)測肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況1

目的

在接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎（CHB）患者中評估肝硬度測量值（LSM）變化對肝纖維化組織學(xué)變化的預(yù)測作用。

設(shè)計

前瞻性隊列研究，納入接受恩替卡韋（ETV）治療的CHB患者，在基線及其后每6個月評估一次患者的病毒學(xué)、生化學(xué)指標(biāo)和LSM。在基線和治療18個月時進(jìn)行肝活檢。肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定義包括以下2種標(biāo)準(zhǔn)：①Ishak評分降低≥1期；②Ishak評分降低≥1期或治療后P-I-R分類為“逆轉(zhuǎn)為主型”。采用線性混合效應(yīng)模型和受試者工作曲線（ROC）分析評估LSM的動態(tài)變化及其對組織學(xué)逆轉(zhuǎn)情況的預(yù)測價值。

研究流程圖

結(jié)果

根據(jù)Ishak逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)，在抗病毒治療18個月時，212例CHB患者中的86例(40.6%)達(dá)到肝纖維化逆轉(zhuǎn)。總體而言，LSM降低與Ishak評分降低相關(guān)。發(fā)生組織學(xué)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的患者在開始治療后最初6個月內(nèi)LSM的下降速度更快（ΔLSM%Ishak = -2.19%/月，P = 0.0025；ΔLSM%Ishak/PIR = -2.56%/月，P = 0.0004）。基于基線FIB-4、Ishak評分、LSM、血小板、白蛋白和這些指標(biāo)在治療6個月期間的變化幅度建立的預(yù)測模型可以預(yù)測組織學(xué)逆轉(zhuǎn)（AUROCIshak = 0.74，95% CI：0.67~0.80；AUROCIshak/PIR = 0.81，95% CI：0.74~0.87）。

CHB患者抗病毒治療期間LSM的雙相變化模式

（治療最初6個月時的LSM降幅與肝纖維化逆轉(zhuǎn)相關(guān)）

討論

• 本研究證實(shí)接受抗病毒治療的CHB患者LSM呈雙相型下降。第1時相的快速降低可能反映了ETV等強(qiáng)效抗病毒藥物抑制HBV DNA復(fù)制后肝內(nèi)壞死性炎癥反應(yīng)減輕；第2時相LSM下降幅度較緩，主要反映了肝纖維化的改善。

• 根據(jù)基線Ishak分期分層分析結(jié)果顯示，基線存在明顯肝纖維化的患者，在抗病毒治療開始后最初6個月期間的LSM變化可以預(yù)測18個月時組織學(xué)肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況。

• 治療中LSM檢測有助于評估抗病毒治療的組織學(xué)應(yīng)答，這種可預(yù)測肝纖維化逆轉(zhuǎn)的早期應(yīng)答替代指標(biāo)有重要的臨床實(shí)用意義。

局限性

1. 缺乏治療6個月時可與LSM直接對照的組織學(xué)結(jié)果；

2. 缺乏長期組織學(xué)結(jié)果，無法評估LSM應(yīng)答對長期組織學(xué)逆轉(zhuǎn)的預(yù)測意義；

3. 研究中建立的模型較復(fù)雜，實(shí)用性和便利性有待改良。

結(jié)論

在CHB患者中，ETV治療開始后最初6個月期間的LSM變化可以預(yù)測抗病毒治療18個月時的組織學(xué)肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況。

2

CHB患者停用ETV或TDF治療后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率2

背景

ETV和替諾福韋酯（TDF）是兩種可用于CHB患者長期單藥治療的一線治療藥物。CHB患者停用ETV或TDF治療后病毒學(xué)復(fù)發(fā)率較高。

目的

比較無肝硬化的CHB患者停用ETV或TDF后的復(fù)發(fā)率。

方法

回顧性-前瞻性研究，納入接受ETV治療的CHB患者342例（HBeAg陽性108例， HBeAg陰性234例）和接受TDF治療的CHB患者165例（HBeAg陽性46例，HBeAg陰性119例）。所有患者均在治療結(jié)束后隨訪至少6個月。所有患者根據(jù)2012年亞太肝病學(xué)會（APASL）指南標(biāo)準(zhǔn)停藥。

患者流向

結(jié)果

與停用ETV的患者相比，停用TDF的患者病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)時間較早。在根據(jù)傾向評分（PS）匹配后的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中觀察到相同的結(jié)果。在所有患者和根據(jù)PS匹配的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中，多變量分析顯示接受TDF治療是病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素之一。在停藥隨訪2~3年后，ETV和TDF組患者的HBsAg清除率相近。與ETV組相比，TDF組患者有臨床復(fù)發(fā)較嚴(yán)重的趨勢。

ETV和TDF停藥后病毒學(xué)（上圖）

和臨床（下圖）復(fù)發(fā)率的比較（所有患者）

討論

• 在本研究的總?cè)巳汉蚉S匹配人群中，與ETV組相比，接受TDF治療的患者停藥后病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)時間較早，復(fù)發(fā)率和重新治療率較高。

• 接受不同NAs（ETV或TDF）治療的患者在停藥后出現(xiàn)不同的復(fù)發(fā)模式，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的具體機(jī)制不明。ETV可能具有抑制cccDNA的潛在作用（導(dǎo)致停藥后較晚出現(xiàn)HBV復(fù)制）或免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

• 研究結(jié)果提示需要根據(jù)使用的NAs藥物制定特異性的停藥后監(jiān)測方案，例如TDF停藥后應(yīng)密切觀察3個月以內(nèi)的病毒學(xué)/臨床復(fù)發(fā)情況，而使用ETV治療的患者應(yīng)注意觀察停藥6個月以上的復(fù)發(fā)情況。

局限性

1. 未隨機(jī)分組，兩組患者基線特征有差異，但在多因素分析中，校正其他危險因素后TDF治療仍是HBV復(fù)發(fā)率升高的獨(dú)立危險因素；

2. HBeAg陽性患者樣本量有限，TDF組患者停藥后隨訪時間較短；

3. 單中心隊列研究。

結(jié)論

無論是HBeAg陽性還是陰性患者，與ETV治療停藥的患者相比，TDF停藥的患者HBV復(fù)發(fā)率較高。與ETV相比，TDF停藥后復(fù)發(fā)的發(fā)生時間較早，有程度較嚴(yán)重的趨勢。因此強(qiáng)烈推薦在TDF停藥后6個月以內(nèi)和ETV停藥后6個月后加強(qiáng)監(jiān)測并增加檢測頻率，以便及時重啟治療。

3

HBsAg和HBV DNA水平可預(yù)測ETV聯(lián)合PegIFN治療HBeAg陽性患者的效果3

背景

已有多項研究評估了多種聚乙二醇干擾素（PegIFN）和核苷（酸）類（NAs）聯(lián)合方案治療CHB的效果，但優(yōu)選治療方案尚不明確。

目的

評估與ETV單藥治療相比，在ETV基礎(chǔ)上加用Peg-IFN能否提高應(yīng)答率，并評估ETV預(yù)處理的時間對治療應(yīng)答有無影響。

設(shè)計

納入在既往2項隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中接受過治療的HBeAg陽性患者，評估患者的治療應(yīng)答。所有患者接受ETV預(yù)處理至少24周，隨后進(jìn)行分組，不同組患者分別接受ETV+PegIFN方案治療24~48周，或繼續(xù)ETV單藥治療。治療應(yīng)答定義為在PegIFN停藥后48周時達(dá)到HBeAg清除和HBV DNA<200 IU/mL。

聯(lián)合治療研究設(shè)計

*應(yīng)答：意向治療人群隨訪結(jié)束時HBeAg清除且HBV DNA<200 IU/mL。**僅限獲得應(yīng)答的患者，未獲得應(yīng)答的患者持續(xù)治療至隨訪結(jié)束時。

結(jié)果

在入組的234例患者中，118例接受ETV+Peg-IFN治療（加藥組），116例繼續(xù)ETV單藥治療（單藥組）。在加藥組中，38%（38/118）的患者達(dá)到治療應(yīng)答，而在單藥組中，達(dá)到治療應(yīng)答的比例為20%（23/116）（P=0.03）。既往未接受過PegIFN治療、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL的患者接受聯(lián)合治療的應(yīng)答率最高（加藥組 vs 單藥組：70% vs 34%；P=0.01）。HBsAg和HBV DNA高于上述閾值的患者應(yīng)答率較低，且加藥和單藥組之間無明顯差異。ETV預(yù)處理時間與基線（隨機(jī)分組時）HBsAg和HBV DNA水平相關(guān)（P均<0.005），但與治療應(yīng)答率無關(guān)（P=0.82）。

CHB患者的應(yīng)答情況

討論

• 研究結(jié)果顯示，既往未接受過PegIFN治療、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL對PegIFN+ETV治療的應(yīng)答率較高。而且ETV預(yù)治療的時間與基線（隨機(jī)分組時）HBV DNA和HBsAg水平相關(guān)，但與應(yīng)答情況無關(guān)。以上結(jié)果提示對于接受ETV預(yù)治療一段時間的患者，在決定是否要加用PegIFN時，比起ETV預(yù)治療的時間，更應(yīng)考慮當(dāng)時的HBsAg和HBV DNA水平。

• 加用PegIFN的治療時間也與治療應(yīng)答無關(guān)，即PegIFN治療24周的有效性至少與52周相當(dāng)，但選擇較短的PegIFN療程有安全性優(yōu)勢。

局限性

1. 未設(shè)置PegIFN單藥組，但本研究主要目的是評估正在接受NAs治療的患者加用PegIFN的可行性，初治患者并非主要評估對象；

2. 未評估使用PegIFNα-2a或2b對治療效果的影響。

結(jié)論

HBeAg陽性CHB患者在ETV基礎(chǔ)上加用PegIFN治療的應(yīng)答率高于ETV單藥組。在既往未接受過PegIFN治療、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL的患者中，聯(lián)合治療的應(yīng)答率翻倍。因此，可以認(rèn)為該人群是這一聯(lián)合方案的優(yōu)選人群。

4

CHB患者NAs治療過程中的HBcrAg水平對HCC發(fā)生風(fēng)險的影響?

背景

慢性HBV感染是肝細(xì)胞癌（HCC）的致病因素之一。既往研究已證實(shí)，基線HBV DNA水平是發(fā)生HCC的獨(dú)立預(yù)測因素，血清乙型肝炎核心相關(guān)抗原（HBcrAg）水平可反映肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的水平。

目的

在接受NAs治療的CHB患者中評估基線和治療中血清HBcrAg水平能否預(yù)測治療后的HCC發(fā)生率。

方法

回顧性隊列研究，納入1268例接受NAs治療> 1年的患者。所有患者在基線和治療1年時檢測血清HBcrAg和HBsAg水平。

研究隊列流程圖

結(jié)果

在中位隨訪8.9年期間，8.9%的患者（n=113）發(fā)生HCC（10.3/1000人年）。根據(jù)基線HBeAg水平對患者進(jìn)行分層，分為HBeAg陽性和HBeAg陰性兩個隊列。治療1年時的HBcrAg水平較高與發(fā)生HCC相關(guān)，相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義（HBeAg陽性隊列：P = 0.017；HBeAg陰性隊列：P = 4.30×10-5；切點(diǎn)值：4.9 log U/mL和4.4 log U/mL）。多變量Cox回歸分析顯示，與HBcrAg水平較低患者相比，治療中HBcrAg水平持續(xù)較高的患者HCC發(fā)生風(fēng)險較高（HBeAg陽性隊列：HR：6.15，95%置信區(qū)間：1.89 ~ 20.0，P = 0.003；HBeAg陰性隊列：HR：2.54，95%置信區(qū)間：1.40 ~ 4.60；P = 0.002）。排除酗酒患者的亞組分析得出的結(jié)果相似。

治療1年時HBcrAg水平不同患者的累積HCC發(fā)生率

討論

• 研究結(jié)果顯示抗病毒治療期間HBcrAg水平持續(xù)較高的患者HCC發(fā)生風(fēng)險較高。造成兩者之間相關(guān)性的具體機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制包括：①HBcrAg水平較高的患者，肝內(nèi)cccDNA和轉(zhuǎn)錄活性維持在較高水平；②HBcrAg升高的患者HBx蛋白水平也升高，HBx等病毒蛋白可介導(dǎo)HCC的發(fā)生；③肝內(nèi)炎癥的影響。

局限性

1. 單中心回顧性隊列研究，且未長期持續(xù)監(jiān)測HBcrAg水平；

2. 未評估肝組織病毒學(xué)情況；

3. HBcrAg檢測受HBeAg狀態(tài)影響，因此在HBeAg陽性人群中，HBcrAg結(jié)果的可靠性降低；

4. HBcrAg檢測的普及性不高。

結(jié)論

在接受NA長期治療獲得持續(xù)病毒學(xué)抑制的患者中，治療期間HBcrAg水平持續(xù)較高的患者發(fā)生HCC的可能性更高。對于HBcrAg水平持續(xù)較高的HBeAg陰性患者，經(jīng)過NAs治療并達(dá)到HBV DNA轉(zhuǎn)陰可能不足以抑制HCC的發(fā)生風(fēng)險。（來源：肝e聲）